As causas de maior parte dos casos de Alzheimer são ainda desconhecidas, exceto em 1-5% dos casos onde têm sido identificadas diferenças genéticas. Existem diversas hipóteses que tentam chegar a uma explicação para a origem da doença:
Genética
Com base em revisões de estudos entre gêmeos e família, a hereditariedade genética da doença de Alzheimer varia entre 49%
e 79%. Cerca de 0,1% dos casos
são formas familiares de transmissão autossômica dominante, as quais geralmente ocorrem
antes dos 65 anos de idade. Esta
forma da doença é denominada doença de
Alzheimer familiar. A maior parte dos casos de Alzheimer familiar autossômico
dominante é atribuída a mutações em um de três genes: os que codificam a proteína
precursora amilóide (PPA)
e as presenilinas 1 e 2 A maior parte das mutações nestes
genes aumenta a produção de uma pequena proteína denominada Aβ42, a qual é o principal componente das placas senis. Algumas das mutações apenas alteram a
proporção entre a Aβ42 e as outras formas principais, como a Aβ40, sem, no
entanto aumentar a quantidade de Aβ42. Isto
sugere que as mutações das presenilinas podem provocar a doença, mesmo que
diminuam a quantidade total de Aβ produzida.
A maior parte dos casos de Alzheimer não evidencia
transmissão autossômica dominante, sendo nesse caso denominados "doença de
Alzheimer esporádica". Nestes casos, as diferenças genéticas e ambientais
podem constituir fatores de risco. O fator de risco genético
melhor compreendido é a hereditariedade do alelo ε4 da apolipoproteína E(APOE). Entre 40 e 80% das pessoas com
Alzheimer possuem pelo menos um alelo APOEε4 allele. Este alelo aumenta o risco de vir a
sofrer da doença em três vezes nos heterozigotos e quinze vezes nos homozigotos. Tal como em muitas doenças humanas, os
fatores ambientais e modificadores genéticos resultam em penetrância incompleta. Por exemplo,
algumas populações nigerianas não exibem a relação entre
a quantidade de APOEε4 e a incidência ou idade habitual de início da doença
observada em outras populações humanas. As
mutações no gene TREM2 têm sido associadas a um risco 3 a 5
vezes maior de vir a desenvolver Alzheimer. Os
estudos de associação pangenômica recentes verificaram a existência de dezenove
áreas nos genes que aparentam afetar o risco de Alzheimer.
Hipótese colinérgica
A hipótese mais antiga, na qual se baseia a maior parte das
terapêuticas farmacológicas, é a hipótese colinérgica. Esta hipótese propõe que a doença de
Alzheimer seja provocada por uma insuficiência na síntese do neurotransmissor acetilcolina. Esta hipótese não reúne
atualmente apoio generalizado, em grande parte porque a medicação para o
tratamento da deficiência em acetilcolina não tem demonstrado ser eficaz. Têm sido
também propostos outros efeitos colinérgicos; por exemplo, a agregação em
grande escala de amilóides, que provoca neuro inflamação
generalizada.
Hipótese amilóide
Em 1991, a hipótese amilóide postulou que os depósitos
extracelulares de beta amilóides (Aβ) são a causa
fundamental da doença de Alzheimer. Este
postulado baseia-se na localização do gene da proteína
precursora amilóide no cromossoma 21 e no fato da quase totalidade das
pessoas com trissomia 21, as quais têm uma cópia
adicional de genes, manifestarem Alzheimer antes dos 40 anos de idade. Para, além disso, existe uma isoforma específica da apolipoproteína,
denominada APOE4,
que é um fator de risco genético significativo para a doença. Enquanto que as
apolipoproteínas aumentam a separação dos beta amilóides, algumas isoformas,
como a APOE4, não são muito eficazes nesta tarefa e provocam a acumulação
excessiva de amilóides no cérebro. Existem
ainda evidências adicionais na descoberta de que ratos transgênicos que expressam uma forma mutante da APP
humana desenvolvem placas amilóides fibrilares e patologia cerebral semelhante
a Alzheimer.
Uma vacina experimental demonstrou ser eficaz a eliminar
placas de amilóides durante ensaios clínicos em seres humanos, embora não tenha
tido qualquer efeito significativo na demência. Isto levou os investigadores a
suspeitar de que os oligômeros fossem a principal forma patogênica
das Aβ. Estes oligômeros, também denominados ligantes difusos
derivados do amilóide (ADDL), ligam-se a um receptor de superfície nos neurônios e alteram a estrutura da sinapse,
interrompendo assim a comunicação entre os neurônios. Um dos possíveis receptores dos oligômeros Aβ é a proteína prião,
a mesma proteína associada à doença
das vacas loucas e à
condição humana derivada, a doença de
Creutzfeldt-Jakob, pelo que existe a possibilidade destas doenças
neurodegenerativas estarem relacionada com a doença de Alzheimer. Em 2009 esta hipótese foi atualizada,
sugerindo que um dos principais responsáveis pela doença não seria o próprio
beta amilóide, mas um parente próximo da proteína beta amilóide. Esta teoria
sustenta que o mesmo mecanismo amiloidal que desliga as ligações entre os neurônios
no cérebro durante o crescimento rápido no início da vida pode ser mais tarde
espoletado pelos processos de envelhecimento e provocar a atrofia neuronal da
doença de Alzheimer.
Hipótese da proteína tau
A hipótese da proteína tau propõe que a doença seja desencadeada por anormalidades na proteína tau. Neste modelo, a proteína tau hiper fosforilada começa por se associar a outras cadeias de tau, formando novelos neurofibrilares no interior das células nervosas. Quando isto ocorre, os micro túbulos desintegram-se, destruindo o sistema de transporte dos neurônios. Isto pode provocar inicialmente disfunções na comunicação bioquímica entre os neurônios e numa fase posterior a morte das células.
Outras hipóteses
A doença de Alzheimer interrompe a homeostase celular do cobre, ferro, e
zinco iônicos, embora não seja ainda claro se isto é causa ou consequência das
alterações nas proteínas. Estes íons afetam e são afetados pela proteína
tau, APP e APOE. Alguns estudos revelaram existir um
risco acrescido de desenvolver Alzheimer na presença de alguns fatores
ambientais como a ingestão de metais,
sobretudo de alumínio. No
entanto, a qualidade de alguns destes estudos tem sido alvo de críticas, e outros estudos concluíram que não
existe qualquer relação entre estes fatores ambientais e o desenvolvimento de
Alzheimer. Alguns investigadores
levantaram também a hipótese do cobre na dieta poder desempenhar algum papel de
causa.
Outra hipótese sustenta que a doença possa ser causada pela
desagregação da mielina no
cérebro devido à idade, processo que liberta ferro e provoca ainda mais lesões.
Os processos homeostáticos de reparação da mielina contribuem para o
desenvolvimento de depósitos protéicos, como os beta amilóides ou a proteína
tau. Tem também sido proposto que
o tipo 1 do vírus da herpes símplex desempenha um papel de causa em
pessoas portadoras de versões susceptíveis do gene APOE. O stress oxidativo pode também ter um papel significativo
na formação da doença.
As pessoas com Alzheimer revelam uma perda de 70% das
células do cerúleo, as quais para além de serem
neurotransmissoras, fornecem noradrenalina, um agente anti inflamatório
nos micro ambientes em volta dos neurônios, das células da glia e dos vasos sanguíneos no neocórtex e
no hipocampo. Demonstrou-se também que a
noradrenalina estimula a micróglia de
ratos a suprimir a produção de citosinas induzidas por Aβe a fagocitose de Aβ. Isto
sugere que a degeneração do cerúleo pode ser responsável pelo aumento da
deposição de Aβ no
cérebro de pessoas com a doença.
Fatores de risco
O fumo de tabaco é um fator de risco significativo de
Alzheimer. Os marcadores sistêmicos
do sistema imune inato são também fatores de risco para o
Alzheimer de aparecimento tardio. Existem
também evidências conjeturais de que a exposição à poluição do ar possa constituir um fator para o
desenvolvimento de Alzheimer. Embora
alguns estudos tenham sugerido que os campos
eletromagnéticos de Frequência
extremamente baixa possam
aumentar o risco de Alzheimer, as revisões posteriores sustentam que
esta hipótese requer investigações epidemiológicas e laboratoriais.
Referências: Clique em mais informações
Gold DP, Reis MF, Markiewicz D, Andres D. (Janeiro 1995). "When Home Caregiving Ends: A Longitudinal Study of Outcomes for Caregivers of Relatives with Dementia". Journal of the American Geriatrics Society 43 (1): 10–6.
What We Know Today About Alzheimer's Disease. Alzheimer's Association. Consultado em 1 de outubro de 2011. «While scientists know Alzheimer's disease involves progressive brain cell failure, the reason cells fail isn't clear.»
Wilson RS, Barral S, Lee JH, Leurgans SE, Foroud TM, Sweet RA, Graff-Radford N, Bird TD, Mayeux R, Bennett DA. (2011). "Heritability of different forms of memory in the Late Onset Alzheimer's Disease Family Study.". J Alzheimers Dis. 23 (2): 249-55
Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, Johansson B, Mortimer JA, Berg S, Fiske A, Pedersen NL. (Fevereiro 2006). "Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease". Arch Gen Psychiatry 63 (2): 168-74. DOI:doi:10.1001/archpsyc.63.2.168. PMID 16461860.
Blennow K, de Leon MJ, Zetterberg H. (Julho 2006). "Alzheimer's Disease". Lancet368 (9533): 387–403.
Waring SC, Rosenberg RN (2008). «Genome-wide association studies in Alzheimer disease». Archives of Neurology [S.l.: s.n.] 65 (3): 329–34
Selkoe DJ (1999). «Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer's disease». Nature [S.l.: s.n.] 399 (6738 Suppl): A23–31.
Shioi J, Georgakopoulos A, Mehta P, Kouchi Z, Litterst CM, Baki L, Robakis NK (2007). «FAD mutants unable to increase neurotoxic Aβ 42 suggest that mutation effects on neurodegeneration may be independent of effects on Abeta». Journal of Neurochemistry[S.l.: s.n.] 101 (3): 674–81. .
Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, Stefansson H, Sulem P, Gudbjartsson D, Maloney J, Hoyte K, Gustafson A, Liu Y, Lu Y, Bhangale T, Graham RR, Huttenlocher J, Bjornsdottir G, Andreassen OA, Jönsson EG, Palotie A, Behrens TW, Magnusson OT, Kong A, Thorsteinsdottir U, Watts RJ, Stefansson K (2 de agosto de 2012). «A mutation in APP protects against Alzheimer's disease and age-related cognitive decline.». Nature [S.l.: s.n.] 488 (7409): 96–9.
Strittmatter WJ, Saunders AM, Schmechel D, Pericak-Vance M, Enghild J, Salvesen GS, Roses AD (1993). «Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [S.l.: s.n.] 90 (5): 1977–81.
Mahley RW, Weisgraber KH, Huang Y (2006). «Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [S.l.: s.n.] 103 (15): 5644–51.
Hall K, Murrell J, Ogunniyi A, Deeg M, Baiyewu O, Gao S, Gureje O, Dickens J, Evans R, Smith-Gamble V, Unverzagt FW, Shen J, Hendrie H (2006). «Cholesterol, APOE genotype, and Alzheimer disease: an epidemiologic study of Nigerian Yoruba». Neurology [S.l.: s.n.] 66 (2): 223–227.
Gureje O, Ogunniyi A, Baiyewu O, Price B, Unverzagt FW, Evans RM, Smith-Gamble V, Lane KA, Gao S, Hall KS, Hendrie HC, Murrell JR (2006). «APOE ε4 is not associated with Alzheimer's disease in elderly Nigerians». Annals of Neurology [S.l.: s.n.] 59 (1): 182–185.
Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, Jonsdottir I, Jonsson PV, Snaedal J, Bjornsson S, Huttenlocher J, Levey AI, Lah JJ, Rujescu D, Hampel H, Giegling I, Andreassen OA, Engedal K, Ulstein I, Djurovic S, Ibrahim-Verbaas C, Hofman A, Ikram MA, van Duijn CM, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K (2012). «Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease». The New England Journal of Medicine (Original article) [S.l.: s.n.] 368 (2): 107–16.
Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, Carrasquillo M, Rogaeva E, Majounie E, Cruchaga C, Sassi C, Kauwe JS, Younkin S, Hazrati L, Collinge J, Pocock J, Lashley T, Williams J, Lambert JC, Amouyel P, Goate A, Rademakers R, Morgan K, Powell J, St George-Hyslop P, Singleton A, Hardy J (2012). «TREM2 variants in Alzheimer's disease». The New England Journal of Medicine (Original article) [S.l.: s.n.] 368 (2): 117–27.
Lambert, JC (Dec 2013). «Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer's disease.». Nature Genetics [S.l.: s.n.] 45 (12): 1452–8
Palmer AM, Snape M, Wilcock GK (1999). «The Cholinergic Hypothesis of Alzheimer's Disease: a Review of Progress». Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry [S.l.: s.n.] 66 (2): 137–47.
Shen ZX (2004). «Brain Cholinesterases: II. The Molecular and Cellular Basis of Alzheimer's Disease». Medical Hypotheses [S.l.: s.n.] 63 (2): 308–21.
Wenk GL (2003). «Neuropathologic Changes in Alzheimer's Disease». The Journal of Clinical Psychiatry [S.l.: s.n.] 64 Suppl 9: 7–10..
Hardy J, Allsop D (1991). «Amyloid Deposition as the Central Event in the Aetiology of Alzheimer's Disease». Trends in Pharmacological Sciences [S.l.: s.n.] 12 (10): 383–88.
Mudher A, Lovestone S (2002). «Alzheimer's disease-do tauists and baptists finally shake hands?». Trends in Neurosciences [S.l.: s.n.] 25 (1): 22–26.
Nistor M, Don M, Parekh M, Sarsoza F, Goodus M, Lopez GE, Kawas C, Leverenz J, Doran E, Lott IT, Hill M, Head E (2007). «Alpha- and Beta-secretase Activity as a Function of Age and Beta-amyloid in Down Syndrome and Normal Brain». Neurobiology of Aging[S.l.: s.n.] 28 (10): 1493–1506.
Lott IT, Head E (2005). «Alzheimer Disease and Down Syndrome: Factors in Pathogenesis». Neurobiology of Aging [S.l.: s.n.] 26 (3): 383–89. .
Polvikoski T, Sulkava R, Haltia M, Kainulainen K, Vuorio A, Verkkoniemi A, Niinistö L, Halonen P, Kontula K (1995). «Apolipoprotein E, Dementia, and Cortical Deposition of Beta-amyloid Protein». The New England Journal of Medicine [S.l.: s.n.] 333 (19): 1242–47.
Games D, Adams D, Alessandrini R, Barbour R, Berthelette P, Blackwell C, Carr T, Clemens J, Donaldson T, Gillespie F (1995). «Alzheimer-type Neuropathology in Transgenic Mice Overexpressing V717F Beta-amyloid Precursor Protein». Nature [S.l.: s.n.] 373 (6514): 523–27.
Masliah E, Sisk A, Mallory M, Mucke L, Schenk D, Games D (1996). «Comparison of Neurodegenerative Pathology in Transgenic Mice Overexpressing V717F Beta-amyloid Precursor Protein and Alzheimer's Disease». The Journal of Neuroscience [S.l.: s.n.] 16(18): 5795–811.
Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, Eckman C, Harigaya Y, Younkin S, Yang F, Cole G (1996). «Correlative Memory Deficits, Abeta Elevation, and Amyloid Plaques in Transgenic Mice». Science [S.l.: s.n.] 274 (5284): 99–102.
Lalonde R, Dumont M, Staufenbiel M, Sturchler-Pierrat C, Strazielle C (2002). «Spatial Learning, Exploration, Anxiety, and Motor Coordination in Female APP23 Transgenic Mice with the Swedish Mutation». Brain Research [S.l.: s.n.] 956 (1): 36–44
Holmes C, Boche D, Wilkinson D, Yadegarfar G, Hopkins V, Bayer A, Jones RW, Bullock R, Love S, Neal JW, Zotova E, Nicoll JA (2008). «Long-term Effects of Abeta42 Immunisation in Alzheimer's Disease: Follow-up of a Randomised, Placebo-controlled Phase I Trial». Lancet [S.l.: s.n.] 372 (9634): 216–23..
Lacor PN, Buniel MC, Furlow PW, Clemente AS, Velasco PT, Wood M, Viola KL, Klein WL (2007). «Aß Oligomer-Induced Aberrations in Synapse Composition, Shape, and Density Provide a Molecular Basis for Loss of Connectivity in Alzheimer's Disease». The Journal of Neuroscience [S.l.: s.n.] 27 (4): 796–807.
Laurén J, Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM (2009). «Cellular Prion Protein Mediates Impairment of Synaptic Plasticity by Amyloid-β Oligomers». Nature[S.l.: s.n.] 457 (7233): 1128–32. doi:10.1038/nature07761. PMC 2748841. PMID 19242475.
Nikolaev A, McLaughlin T, O'Leary DD, Tessier-Lavigne M. (19 de fevereiro de 2009). "APP Binds DR6 to Cause Axon Pruning and Neuron Death via Distinct Caspases". Nature457 (7232): 981–989.
Goedert M, Spillantini MG, Crowther RA (1991). «Tau Proteins and Neurofibrillary Degeneration». Brain Pathology (Zurich, Switzerland) [S.l.: s.n.] 1 (4): 279–86. doi:10.1111/j.1750-3639.1991.tb00671.x.
Iqbal K, Alonso Adel C, Chen S, Chohan MO, El-Akkad E, Gong CX, Khatoon S, Li B, Liu F, Rahman A, Tanimukai H, Grundke-Iqbal I (2005). «Tau Pathology in Alzheimer Disease and Other Tauopathies». Biochimica Et Biophysica Acta [S.l.: s.n.] 1739 (2–3): 198–210.
Chun W, Johnson GV (2007). «The Role of Tau Phosphorylation and Cleavage in Neuronal Cell Death». Frontiers in Bioscience: A Journal and Virtual Library [S.l.: s.n.] 12: 733–56.
Xu H, Finkelstein DI, Adlard PA (2014 Jun 12). «Interactions of metals and Apolipoprotein E in Alzheimer's disease». Front Aging Neurosci. [S.l.: s.n.] 6: 121. - Although we still do not know if the metal ion dyshomeostasis present in AD is a cause or consequence of the disease, there is a growing body of evidence showing a direct correlation between metal ions and key AD-related key proteins.
Shcherbatykh I, Carpenter DO (2007). «The Role of Metals in the Etiology of Alzheimer's Disease». Journal of Alzheimer's Disease [S.l.: s.n.] 11 (2): 191–205. PMID 17522444.
Santibáñez M, Bolumar F, García AM (2007). «Occupational Risk Factors in Alzheimer's Disease: A Review Assessing the Quality of Published Epidemiological Studies». Occupational and Environmental Medicine [S.l.: s.n.] 64 (11): 723–732. .
Rondeau V (2002). «A Review of Epidemiologic Studies on Aluminum and Silica in Relation to Alzheimer's Disease and Associated Disorders». Reviews on Environmental Health [S.l.: s.n.] 17 (2): 107–21.
Brewer GJ. (Março de 2012). ". BioFactors (Oxford, England) 38 (2): 107–113.
Bartzokis G (Agosto de 2011). «Alzheimer's Disease as Homeostatic Responses to Age-related Myelin Breakdown». Neurobiology of Aging [S.l.: s.n.] 32 (8): 1341–71.
Bartzokis G, Lu PH, Mintz J (Dezembro de 2004). «Quantifying Age-Related Myelin Breakdown with MRI: Novel Therapeutic Targets for Preventing Cognitive Decline and Alzheimer's Disease». Journal of Alzheimer's Disease [S.l.: s.n.] 6 (6 Suppl): S53–9.
Bartzokis G, Lu PH, Mintz J. (Abril de 2007). "Human Brain Myelination and Beta-amyloid Deposition in Alzheimer's Disease". Alzheimer's & Dementia 3 (2): 122–5
Itzhaki RF, Wozniak MA (2008). «Herpes Simplex Virus Type 1 in Alzheimer's Disease: The Enemy Within». Journal of Alzheimer's Disease [S.l.: s.n.] 13 (4): 393–405.
Su B, Wang X, Nunomura A, Moreira PI, Lee HG, Perry G, Smith MA, Zhu X (Dezembro de 2008). «Oxidative Stress Signaling in Alzheimer's Disease». Current Alzheimer Research [S.l.: s.n.] 5 (6): 525–32.
Kastenholz B, Garfin DE, Horst J, Nagel KA (2009). «Plant Metal Chaperones: A Novel Perspective in Dementia Therapy». Amyloid: The International Journal of Experimental and Clinical Investigation: The Official Journal of the International Society of Amyloidosis [S.l.: s.n.] 16 (2): 81–3
Pohanka M (2013). «Alzheimer´s Disease and Oxidative Stress: A Review». Current Medicinal Chemistry (Review) [S.l.: s.n.] 21 (3): 356–64.
Heneka MT, Nadrigny F, Regen T, Martinez-Hernandez A, Dumitrescu-Ozimek L, Terwel D, Jardanhazi-Kurutz D, Walter J, Kirchhoff F, Hanisch UK, Kummer MP.. (2010). "Locus ceruleus controls Alzheimer's disease pathology by modulating microglial functions through norepinephrine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107: 6058–6063.
Cataldo JK, Prochaska JJ, Glantz SA (2010). «Cigarette smoking is a risk factor for Alzheimer's disease: An analysis controlling for tobacco industry affiliation». Journal of Alzheimer's Disease [S.l.: s.n.] 19 (2): 465–80
Eikelenboom P, van Exel E, Hoozemans JJ, Veerhuis R, Rozemuller AJ, van Gool WA (2010). «Neuroinflammation – An Early Event in Both the History and Pathogenesis of Alzheimer's Disease». Neuro-Degenerative Diseases [S.l.: s.n.] 7 (1–3): 38–41
Moulton PV, Yang W (2012). «Air Pollution, Oxidative Stress, and Alzheimer's Disease». Journal of Environmental and Public Health [S.l.: s.n.] 2012: 472751.
Kheifets L, Bowman JD, Checkoway H, Feychting M, Harrington JM, Kavet R, Marsh G, Mezei G, Renew DC, van Wijngaarden E (Fevereiro de 2009). «Future needs of occupational epidemiology of extremely low frequency electric and magnetic fields: review and recommendations». Occupational and Environmental Medicine [S.l.: s.n.] 66 (2): 72–80.
Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks-SCENIHR (Janeiro de 2009). «Health Effects of Exposure to EMF» (PDF) (Brussels: Directorate General for Health&Consumers; European Commission): 4–5
Nenhum comentário:
Postar um comentário